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Forschungslabor 
Pharma: So baut man einen Blockbuster

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Genentech: In riesigen Tanks werden Zellkulturen gezüchtet.Martin Klimek

Es ist die alles entscheidende Frage für jeden Pharmakonzern: Wie erschafft er einen Blockbuster? Für ­BILANZ öffnete Marktführer Roche erstmals seine Labore.

Von Holger Alich
2017-06-27

Wer das Gebäude 3 auf dem Campus betreten möchte, muss etwas Aufwand betreiben. Besucher werden gebeten, sich bis auf die Unterwäsche auszuziehen und ­einen weis­sen Schutzoverall anzulegen. Die Haare werden unter einer Haube verborgen, auch das Tragen einer Schutzbrille ist Pflicht. Erst danach ist das Betreten der Luftschleuse erlaubt. Wer deren zweite Tür passiert, dem weht ein leichter Wind entgegen: Damit ja keinerlei Verunreinigung von aussen eindringen kann, steht das Gebäude unter leichtem Überdruck.

Willkommen bei Genentech, der kalifornischen Tochter des Pharmariesen ­Roche. Hier im Gebäude 3 auf dem Campus an der Pazifikküste in South San Francisco werden unter anderem Kulturen aus Hamsterzellen gezüchtet. Sie reifen in Nährlösungen in riesigen silbrigen 12'000-Liter-Tanks, die über mehrere Stockwerke des Gebäudes reichen. Zentrifugen trennen die Proteine und die darin befindlichen Antikörper heraus, ­welche die Basis für Krebsmedikamente bilden.

Vor rund acht Jahren verleibte sich Roche das amerikanische Biotech-Unternehmen für rund 51 Milliarden Franken ein. Es ist bis heute die teuerste Übernahme der Schweizer ­Wirtschaftsgeschichte – und hat sich als gutes Geschäft entpuppt. Denn dank Genentech und ihren Blockbustern wie Herceptin und Rituxan ist Roche zur ­weltweiten Nummer eins bei Krebsmedikamenten aufgestiegen.

Neue Umsatz- und Gewinnträger müssen her

Doch im Pharmageschäft haben Verkaufserfolge ein Ablaufdatum. Avastin, ­Rituxan und Herceptin, die 80 Prozent von Roches Umsatz mit Krebsmitteln aus­machen, haben den Patentschutz in ­Europa zum Teil bereits verloren. In den USA wird es 2018 bzw. 2019 so weit sein. Neue Umsatz- und Gewinnträger müssen her. Über die Hälfte des Etats von fast zehn Milliarden Franken für Forschung und ­Ent­wicklung investiert Roche daher in den Bereich Krebsmedikamente. Angesichts dieser Summen toleriert die Börse keine Enttäuschungen. Als vor kurzem Test­ergebnisse des neuen Krebsmittels Perjeta schlechter als erwartet ausfielen, radierten Anleger elf Milliarden Franken Marktwert Roches aus. Der Druck ist also enorm.

Doch wie funktioniert die Entwicklung eines neuen Blockbusters – also eines ­Medikaments, das pro Jahr mehr als eine Milliarde Dollar Umsatz erzielt? BILANZ hat sich auf Spurensuche begeben und ist den wichtigsten Stationen eines neuen Hoffnungsträgers, des Krebsmedikaments Te­centriq, in San Francisco, Basel, London und Bern nachgegangen.

Neuer Ansatz gegen Krebs

Der Wirkstoff Atezolizumab, der unter dem eingänglicheren Namen Tecentriq vermarktet wird, ist Roches erstes Mittel einer vollkommen neuen Art: der Krebs­-Immuntherapie. «Tecentriq hat das Potenzial, eines unserer wichtigsten Krebsmedi­kamente zu werden», sagt Daniel O’Day, Konzernleitungsmitglied von Roche, der das Pharmageschäft verantwortet.

Anders als klassische Wirkstoffe wie Herceptin wirkt Tecentriq nicht direkt gegen den Krebstumor, sondern indirekt: Der neuartige Wirkstoff aktiviert das körper­eigene Immunsystem, das dann die Tumorzellen angreift. Denn Krebszellen gelingt es, die eingebauten Bremsen im Immunsystem zu aktivieren, damit dieses nicht hochfährt und den Krebs bekämpft. Krebs-Immuntherapie-Präparate wie Tecentriq blockieren nun diese Signalwege, damit der Krebs die körpereigene Abwehr nicht abschalten kann. Die Wirkung der neuen Präparate ist zum Teil spektakulär, sodass Krebspatienten noch Jahre weiterleben statt wie bisher nur Monate.

25'000 Franken für eine Behandlung

Das Mittel ist einer der grossen Hoffnungsträger des Konzerns. Roche glaubt, dass Tecentriq ein neuer Basisbaustein für die künftige Behandlung verschiedener Krebsarten werden kann. Seit 2016 ist es in den USA zur Behandlung von metastasierendem Blasenkrebs und bestimmten Lungenkrebsarten zugelassen. In der Schweiz wurde das Mittel ebenfalls vor kurzem für Lungenkrebs zugelassen. Billig ist der neue Wirkstoff aber nicht: Eine ­Behandlung kostet rund 25'000 Franken. Laut dem ­Datendienst Evaluate Pharma trauen Analysten Tecentriq daher zu, im Jahr 2022 ­einen Umsatz von fünf Milliarden Dollar zu erzielen. Damit wäre Tecentriq unter den Top Ten aller Krebsmittel.

An Tecentriq arbeitet eine ganze ­Armee von Forschern und Spezialisten. Doch zwei Männer von Genentech haben wohl entscheidenden Anteil am neuen Hoffnungsträger. Sie bilden ein sehr ungleiches Paar: Ira Mellman und Dan Chen.

Umgesattelt auf Biologie

Mellman trägt sein grau meliertes Haar länger, die Jeans ist ausgewaschen, das Lächeln etwas spitzbübisch. Mit seinem Look erinnert der Forscher an den typischen Ostküsten-Intellektuellen. Tatsächlich stammt Mellman aus New York und hatte mit Biologie zunächst gar nichts 
zu tun. Eigentlich wollte er Musiker werden, sattelte dann aber auf Biologie um. Mit durchschlagendem Erfolg.

20 Jahre forschte er an der Abteilung für Zellbiologie und Immunologie der Yale School of Medicine. 2007 heuerte der hoch dekorierte Forscher bei Genentech an, wo er als Vizepräsident die Forschung und frühe Entwicklung in der Krebsimmunologie ­leitet. «Am Anfang gab es bei Genentech vielleicht vier Leute, die an unseren Ansatz glaubten, das Immunsystem gegen Krebs einzusetzen», erzählt Mellman.

Sein engster Mitstreiter ist der etwas jüngere Dan Chen. Der Sohn chinesischer Einwanderer wurde in Kalifornien geboren, ist promovierter Immunologe und hat einen Doktor in Medizin, ist also auch Arzt. Er stiess 2006 von der Universität Stanford zu Genentech und leitet heute die klinische Entwicklung der neuen Immuntherapie-Präparate. Sprich, er ist dafür verantwortlich, dass Mellmans Entdeckungen zu marktfähigen Medikamenten werden.

Chen ist sportlich-drahtig, und Präsentationen machen ihm sichtlich Spass. Komplizierte biologische Zusammenhänge erklärt er gern in Bildern. «Das Immunsystem funktioniert wie ein Kreislauf, bei dem sich die einzelnen Stufen gegenseitig bedingen», so Chen. «Wenn Sie zur Arbeit ins Büro möchten, nützt es Ihnen auch nichts, wenn zwar der Zug, mit dem Sie zur Arbeit fahren, pünktlich ist, Sie aber dann vor ­einer verschlossenen Bürotür stehen.»

Grundstein für die Krebs-Immunpräparate

Mellman und Chen haben 2013 den Wirkkreislauf des Immunsystems in einem Fachaufsatz zum ersten Mal anschaulich beschrieben und damit den wissenschaft­lichen Grundstein für die Krebs-Immunpräparate von Roche gelegt. «Wir sahen, dass der Kreislauf des Immunsystems an einigen Stellen zum Stillstand kommt. Das brachte uns auf die Idee, zu schauen, warum das so ist», erklärt Chen.

Das Immunsystem verfügt vereinfacht gesprochen über An- und Ausschalter, so genannte Checkpoints. «Den Ansatz, diese Wirkungsweise gegen Krebs einzusetzen, brachten uns die Kollegen aus der Virologie», erzählt Mellman. Die Viren­forscher hatten erkannt, dass bei einer Virusinfektion das Immunsystem heftig reagiert, sich nach erfolgreicher Bekämpfung des Eindringlings aber wieder von selbst abschaltet.

«Wir fragten uns: Was stellt das System wieder ab?», so Mellman. Die Forscher bei Genentech, welche die Immun­antwort bei Virusinfektionen untersuchten, hatten ­bereits einen ­Antikörper entwickelt, um die Signalwege des Immunsystems zu manipulieren. «Wir wollten diesen Antikörper auch gegen Krebs einsetzen.»

Anfängliche Skepsis

Doch die Skepsis war zunächst gross. Richard Scheller, der damalige Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von Genentech, wollte erst nichts davon wissen. Die Wende brachte eine Sitzung des ­Research Committee Ende 2010, die Ira Mellman leitete. «Das ist das Tolle an Genentech», erinnert er sich, «wenn Sie hier den Leuten Daten zeigen, die ihre festgefügten Meinungen widerlegen, dann ändern sie auch ihre Meinung.»

Bei rund 20 Prozent von Krebspatienten zeigte Tecentriq erstaunliche Wirkung. Das Immunsystem griff den Krebs heftig an, sodass die ­Patienten deutlich länger lebten als mit herkömmlichen Behandlungsmethoden. «Unsere Ergebnisse waren so gut, dass wir gleich von der Phase I in die Zulassungsstudien gingen», erzählt Chen. Im Mai 2016 gab die US-Zulassungsbehörde FDA grünes Licht, Tecentriq als erstes neues ­Medikament gegen Blasenkrebs seit über 30 Jahren einzusetzen.

Heis­seste Thema in der Pharmaforschung

Die neue Krebs-Immuntherapie ist ohne Zweifel das derzeit heis­seste Thema in der Pharmaforschung. Aber Roche ist mit Tecentriq bisher nur im Verfolgerfeld. Schon 2011 bekam Medarex, Tochter von Bristol-Myers Squibb (BMS), die US-Zulassung für ihren Antikörper mit dem Kürzel CTLA-4 (Markenname Yervoy) zur Behandlung von Hautkrebs. 2014 schob der Pharmariese mit Opdivo das zweite Immunpräparat nach, das mittlerweile für bestimmte Arten von Haut-, Lungen- und Nierenkrebs ­zugelassen ist. Rund 3,8 Milliarden Dollar Umsätze spülte das neue Mittel BMS 2016 in die Kassen.

2014 kam auch der US-Konzern Merck mit seinem Immunpräparat Keytruda an den Markt. Das Mittel machte weltweit Schlagzeilen, weil es den Ex-US-Präsidenten Jimmy Carter rettete, obwohl bei ihm der Hautkrebs schon bis ins Hirn gestreut hatte. Ende 2015 teilte der heute 92-Jährige der verblüfften ­Öffentlichkeit mit, dass er de facto geheilt sei. Vergangenes Jahr steuerte Keytruda 1,4 Milliarden Dollar zum Merck-Umsatz bei. Mit dem Newcomer Tecentriq erzielte Roche im Startjahr 2016 erst 157 Millionen Franken Umsatz. Der Schweizer ­Rivale Novartis hat noch kein eigenes Immunpräparat am Markt, arbeitet aber mit Hochdruck daran.

Denn das Rennen im Markt der neuen Krebswirkstoffe ist noch lange nicht gelaufen. Diese Ansicht vertritt zum Beispiel Chris Vieh­bacher, der bis vor zwei Jahren das französische Pharmaunternehmen Sanofi leitete. Der Deutsch-Kanadier verantwortet heute den Fonds GPC, welcher in Pharma- und Biotech-Werte investiert und zur Galaxie des Schweizer Milliardärs Ernesto Bertarelli gehört. «Die Immunonkologie ist noch ein sehr junges Forschungsfeld», sagt Viehbacher. «Es ist schwer zu sagen, wer hier am Ende Sieger sein wird.»

Herbe Rückschläge

So schockte BMS im vergangenen August mit enttäuschenden Ergebnissen einer gross angelegten Studie, die eigentlich zeigen sollte, dass Opdivo als Standardtherapie für Lungenkrebs taugt. Doch die Sub­stanz zeigte weniger Wirkung als eine klassische Chemotherapie. Der Flop kostete BMS bis heute rund 30 Prozent des Börsenwertes.

Auch Roche musste kürzlich ­einen Rückschlag bei Tecentriq verkraften. Die US-Behörde FDA hatte Tecentriq im beschleunigten Verfahren für die Zweitlinienbehandlung von Blasenkrebs zugelassen, unter der Bedingung, noch zusätzliche Studiendaten nachgereicht zu bekommen. Zweitlinienbehandlung bedeutet, dass Patienten zuvor mit anderen Medikamenten therapiert worden sind. Die Studie ergab jedoch, dass Tecentriq keine wesentlich besseren Ergebnisse als die klassische Chemotherapie brachte. Die Roche-Papiere gaben nach – immerhin nur wenig, da der Konzern noch eine Reihe weiterer Studien in Arbeit hat, um Tecentriq etwa gegen Lungenkrebs einzusetzen.

Immunpräparate kombiniert mit klassischen Krebsmitteln

In Sachen Wirkung hat allerdings nicht nur Roche noch mit den Immunpräparaten zu kämpfen. Denn sie sind bisher nur bei 20 bis 30 Prozent der Patienten durchschlagend wirksam. «Das liegt daran, dass das Immunsystem so extrem komplex ist und es viele Steuerungsmechanismen gibt», erklärt Dan Chen von Genentech. «Daher laufen in der Industrie derzeit über 800 klinische Tests für Kombinationstherapien», ergänzt Ira Mellman.

Bei Kombinationstherapien werden die neuen Immunpräparate mit klassischen Krebsmitteln wie Avastin, mit einer Chemotherapie oder mit anderen Immunpräparaten kombiniert. Damit soll der Krebs quasi auf mehreren Wegen angegriffen werden. «Ich habe in meiner ganzen Laufbahn noch nie gesehen, dass die Branche so viel Geld in nur einen Studienbereich investiert hätte, wie es derzeit bei der Immunonkologie der Fall ist», wundert sich Ex-­Sanofi-Chef Viehbacher. Die Branche fährt also ein hohes Risiko.

Klinische Versuche in London

Ein Teil dieser klinischen Versuche für Tecentriq läuft in London, am Krebsinstitut des Barts Hospital. Es liegt mitten in der Stadt, wenige Gehminuten von der mächtigen St Paul’s Cathedral entfernt. Professor Thomas Powles hat heute keinen weissen Kittel an. Der Krebsforscher holt schnellen Schrittes seinen ­Besucher ab, sein Büro hat er auf dem nahe gelegenen Charterhouse Square Campus, dessen rote Backstein­gebäude eher an den Landsitz eines Grafen als an eine Forschungsstätte ­erinnern.

«Wir testen Tecentriq hier derzeit in zehn unterschiedlichen Kombinationen», so Powles. Dabei wird zum Beispiel geprüft, ob das neue Mittel auch bei Nieren- oder Darmkrebs wirkt. Pro Test seien etwa 100 oder mehr Patienten in Kliniken in verschiedenen Ländern ­beteiligt. Die Tests müssen jeweils von der ­nationalen Zulassungsbehörde und einer Ethikkommission genehmigt werden. ­Dabei müssen das Ziel des Tests sowie die Vorgehensweise auf das Komma genau ­beschrieben werden, die Anleitungen dazu umfassen schnell 100 und mehr Seiten.

Wirkung ­nicht immer linear

«Wir haben keine Probleme, Freiwillige für die Tests zu finden, denn die neue ­Immuntherapie ist sehr vielversprechend und dennoch recht gut verträglich», erklärt Thomas Powles. Allerdings stellen die neuen Wirkstoffe die Forscher bei den klinischen Versuchen vor Herausforderungen: «Es stellt sich die Frage, ob die traditionellen Instrumente zur Messung der Wirksamkeit ausreichen», erklärt Powles.

Bisher gelte ein Krebsmittel als wirksam, wenn der Tumor nach einer bestimmten Zeit kleiner wird. Bei den neuen Immun­präparaten wie Tecentriq sei die Wirkung ­dagegen nicht so linear. «Manchmal wird der Tumor erst grösser und schrumpft dann», hat der Mediziner beobachtet, «bei einigen tritt die Reaktion spät ein, bei ­anderen wiederum gar nicht.» Thomas Powles ist indessen davon überzeugt, dass die Wirk­samkeit der neuen Immun­präparate gesteigert werden kann, wenn sie mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.

Auch Roche ist vom neuen Immun­ansatz im Kampf gegen Krebs überzeugt. «Wir haben mittlerweile rund 20 neue Wirkstoffe in unserer Immunonkologie-Pipeline, davon werden zwölf in klinischen Versuchen getestet», sagt Roches oberster Pharmamanager Daniel O’Day.

Industrie hat es eilig

Ob sich für Roche die mit Tecentriq ­zusammenhängenden Hoffnungen erfüllen werden, entscheidet sich auch in Bern. Wenige Gehminuten vom Bahnhof entfernt hat die Behörde Swissmedic ihren Sitz in einem schlichten Bürogebäude in einer ruhigen Seitenstrasse. Leiter der ­Zulassungsabteilung ist Claus Bolte, der selbst während langer Zeit in der Pharmaindustrie ­ge­arbeitet hat. Der Boom in der Krebs­forschung geht auch an Swiss­medic nicht vorbei. «Wir bekommen pro Jahr rund 250 Gesuche für neue Medi­kamente und deren Erweite­rungen», erzählt Bolte, «rund die Hälfte davon ­entfällt auf die ­Onkologie. Tendenz ­steigend.»

Zu einzelnen Anträgen darf er nichts ­sagen, grundsätzlich spricht aber auch der ­Experte der neuen Klasse der Immun­therapie-Präparate Potenzial zu. «Für ­einige Patientengruppen sind diese neuen Prä­parate ein echter Game Changer.» Was Bolte bemerkt: Die Industrie stelle immer früher im Entwicklungsprozess Anträge auf eine vorläufige Zulassung, um später Forschungsdaten von noch laufenden Studien nachzureichen. «Bei der ersten Beurteilung verfügen wir dann über eher weniger Daten, oftmals nur für eine kleine Patientengruppe mit bestimmten genetischen Merkmalen», so Bolte.

330 Tage hat seine Behörde Zeit, um über einen Zulassungsantrag zu entscheiden; beim beschleunigten Verfahren gar nur 140 Tage. «Die dafür nötigen Unter­lagen würden zwei bis drei Lastwagen mit DIN-A4-Ordnern füllen», so der Swiss­medic-Experte. 150 Mitarbeiter hat Bolte zur Verfügung, um diese Datenberge zu bewältigen. «Hierbei ist vieles standardisiert, unsere Leute wissen, wo sie genau hinschauen müssen.»

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist ein Marathon, kein Sprint. Trotz erster ­Erfolge mit Tecentriq sagt auch Genentech-Forscher Ira Mellman fast schon ­demütig: «Wir stehen immer noch ziemlich am Anfang.»

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